복강내 항암화학요법(Intraperitoneal chemotherapy)에 적합한 약제 개발을 위한 여정

대장암 복막전이 환자에 종양감축술(Cytoreductive Surgery, CRS)과 복강내 온열항암화학요법 (Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy, HIPEC) 치료를 2014년부터 해오면서 그동안 어떻게 하면 효과적으로 복막전이 환자 치료를 할 수 있을까 고민하며 지내왔던 것 같습니다. 전이성 대장암 특성상 환자의 병 진행상태가 heterogenous하고, 치료제의 반응이 환자마다 달라 cancer biology를 이해하지 않고는 효과적인 치료를 할 수 없다는 생각이 들고, 외과의사로써 전이성 대장암 환자의 수술 범위가 어디까지 도움이 되는가에 대해 늘 고민하게 되는 것 같습니다.

대장암 복막전이 그리고 복막가성점액종 환자의 CRS/HIPEC 치료를 그동안 해오며 전신항암제가 가지지 못하는 약물흡수기전을 복강내 항암화학요법이 가질 수 있다는 부분에 매력을 느껴 그동안 연구를 해왔었고, 저는 복강내 항암화학요법 치료에 사용할 약제 개발(drug delivery system)에 대한 연구를 해왔었습니다. 현재 HIPEC관련된 기술들이 복강경을 이용한 Laparoscopic HIPEC, 최근 에어로졸을 사용하는 PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosolized Chemotherapy)등 다양한 복강내 항암화학요법 의료기술이 나오고 있지만, 정작 치료에 사용할 약제는 전신항암제를 수액에 mix해 복강내 투여하는 방식에서 벗어나지 못하고 있습니다. 비유하자면 총기는 최첨단으로 개발되고 있으나 총알은 예전 구시대의 총알을 장착하고 싸우는 상황과 같아 저는 이 총알(항암제)을 최첨단으로 개발하는 연구를 그동안 해왔고 복강내 항암화학요법에 최적화된 약제를 개발하고 싶다는 꿈을 가지고 계속 연구를 지속하고 있습니다.

이번 2024년도 대한대장항문학회 제57차 학술대회에서 발표했던 “The anticancer effect of ‘sustained-release, oxaliplatin-loaded, multivesicular liposomal depot’ for intraperitoneal chemotherapy in a syngeneic mouse model of colon cancer with peritoneal metastasis’는 2015년부터 한국연구재단의 연구비를 수주해 약 10년정도 연구를 지속해왔던 항암제 연구의 결과였고, 2021년도에 약제에 대한 제형개발 연구내용을 발표한 이후 개발약제에 대한 항암효과에 대해 분석했습니다. 대장암 복막전이 치료로 오랫동안 oxaliplatin이 사용되어 왔으나 최근 여러 임상연구에서 oxaliplatin을 사용한 HIPEC 연구결과가 좋지 않았고, 현재 국내는 mitomycin-C만 유일하게 허가된 상황이라 복강내 항암화학요법을 하는데 여러 어려움이 있어왔습니다. 하지만 발표된 연구결과들을 면밀히 살펴볼 때 이 분야를 계속 연구해온 연구자의 입장에서는 복강내 사용하지 적합하지 않은 약물의 특성이 문제였다는 생각이 들었고, 이를 개선하면 좋은 치료제로 이어질 수 있을것이라 생각해 연구를 지속해왔었습니다. 

특히 대장암 치료에 많이 사용되는 Oxaliplatin은 약제의 특성상 반감기가 짧고 혈액으로 빠른 흡수가 되기 때문에 오랫동안 복강에 머물러야하는 복막전이 치료제로 쓰기에는 적합하지 않아 본 연구에서는 리포좀에 oxaliplatin 항암제를 탑제하여 오랫동안 서서히 복강내 서방출되는 약제를 구현했고 약제 개발후에도 실험조건 최적화와 결과해석에 대한 부분으로 여러차례 동물실험과 재실험을 반복하며 고생하는 시간을 겪어왔던 것 같습니다. 본 연구 결과상 기존 항암제보다 더 많은 항암제 탑재가 가능하고, 한번 투약으로 약 3주간의 서방출이 가능한 약제가 구현이 되었고, 동물실험이라 아직 결과해석에 제약이 있으나 기존 항암제 방식보다 생존율 향상에 도움이 되는 것을 확인할 수 있어서 치료제의 가능성을 보았다는 부분에 의미가 있었다고 생각됩니다.

복강내 항암화학요법을 보다 효과적으로 하기 위해서는 항암제가 가진 약제 특성과 metastatic cancer의 tumor microenvironment에 대한 심도있는 이해가 필요하고, 환자가 가진 적절한 암의 유전학적 특성을 이해하고 이에 적합한 약제 제형을 최적화하는 작업이 필요하다고 생각합니다. 올해 R&D 예산삭감과 개인연구자의 연구환경이 어려워지는 상황을 온몸으로 느끼며, 빨리 결과가 나오지도 않고, 연구의 성공여부도 불확실하고, 긴 인내가 필요한 중개연구를, 수술과 환자보기도 바쁜 외과의사의 일상에서 계속 지속할 수 있을까 고민을 하며 3월 대전 제54차 학술대회로 향했던 것 같습니다. 이번 학회에서 수상소식을 접하며 학회의 여러 선생님들께서 이 분야 연구에 있어 지치지 말고 계속 열심히 정진하라는 격려와 응원을 보내주시는 것 같아서 올해 연구진행에 대해 다시한번 마음을 잡게 되었던 것 같습니다. 대장암 복막전이 그리고 복막가성점액종 치료에 대해 막연한 꿈보다는 이제는 정말 치료제로 임상진입이 가능할 수 있게 보다 탄탄하고 구체적인 연구계획으로 중개연구를 해나가야겠다는 생각이 듭니다. 임상과 연구의 두 부분을 모두 하기 쉽지 않지만 진료실을 찾아오는 환자들이 희망을 가질 수 있는 효과적인 치료제의 개발로 이어질 수 있도록 계속 노력하겠습니다. 다들 퇴근한 시각 고독히 연구실에 남아 이 연구를 계속 해야하는가에 대해 괴로움과 회의가 밀려들때 많은 선생님들이 보내주신 관심과 격려를 잊지 않고 계속 열정을 가지고 발걸음을 이어가도록 하겠습니다.