조기 직장암은 수술적 절제가 주요한 치료인 반면에, 국소 진행성 직장암에서는 수술적 절제 뿐 아니라 방사선치료 및 항암화학치료를 하는 복합치료가 필요하다. 최근까지 국소 진행성 직장암에서는 표준치료로 수술 전 선행치료가 시행되고 있다. 대표적인 선행치료로는 단기방사선 치료와 장기 항암방사선치료가 있다. 현재 국내에서는 5주에서 6주에 걸쳐 시행되는 장기 치료가 주로 시행되고 있다.

이런 선행치료를 받은 일부 직장암 환자에서 완전관해를 보이는 경우가 있으며 이런 환자들은 선행 치료 후 종양이 남아 있는 환자들에 비해 더 나은 결과를 보인다. 임상적으로 완전 관해가 된 환자들은 직장 절제를 하지 않고 국소 절제나 경과 관찰 (watch and wait)를 시도해 볼 수 있다. 이런 이유로 병리학적 완전관해를 증가시키기 위해 여러 노력들이 시도되고 있다. 강화된 선행치료는 완전관해를 증가시킬 수 있으며, 이러한 치료의 방법으로 Total Neoadjuvant Therapy (TNT)가 제시되고 있다.

TNT는 선행치료로 방사선치료와 항암치료를 모두 병합하는 방법으로 유도 항암화학치료 후에 방사선치료를 시행하거나 방사선치료 후에 강화 항암화학치료를 시행하는 방법이 대표적인 TNT 방법이다. 이러한 TNT 치료는 수술 후 보조 항암 치료에서 보이는 낮은 순응도를 줄일 수 있고 조기에 전신적인 치료를 시행함으로써 원격전이를 줄일 수 있는 다른 장점이 있다.

최근 TNT에 대한 임상시험들이 보고되고 있다. PRODIGE 23 임상시험은 기존의 장기 항암방사선치료 그룹과 TNT 그룹 (FOLFIRINOX 유도 항암화학치료 후 장기 항암방사선치료 및 수술 후 항암화학치료)을 비교하였다. 이 연구에서 기존 치료 그룹과 비교할때 TNT 그룹에서 3년 무병생존율의 향상이 있었다. (76% vs 69%, p=0.034). 또 다른 연구인 RAPIDO 임상시험은 기존의 장기 항암방사선치료 그룹과 단기방사선 치료를 포함하는 TNT 그룹 (단기방사선 치료 후 CAPOX 6 주기 또는 FOLFOX 9주기)를 비교하였다. 이 연구는 위험인자를 가진 직장암 (cT4, EMVI 양성, cN2, CRM 침범, 측방림프절 전이 의심)을 대상으로 하였다. TNT그룹에서 일차 목표변수인 3년 질병관련 치료실패율이 낮았고 (23.7% vs 30.4%, P=0.019), 완전관해율이 높았다 ( 28% vs 14%, P<0.0001). 또 다른 연구인STELLAR 임상연구도 기존의 장기 항암방사선치료 그룹과 단기방사선치료를 포함한 TNT 그룹을 비교하였다. 이 연구는 비열등 임상연구로 일차 유효변수인 3년 무병생존율에서 TNT 그룹이 열등하지 않았다 (64.5% vs 62.3%, P<0.001 for noninferiority). 그러나TNT 그룹에서 기존 치료그룹에 비해 3년 전체생존율이 더 높았다 (86.5% vs 75.1%, P=0.033). 이상의 여러 임상시험 결과들을 고려한다면 직장암에서 TNT가 적절한 치료가 될 수 있을 것이다.

TNT 방법 중에서 방사선치료와 항암화학치료를 병합할 때 유도 항암화학치료와 강화 항암화학치료 중 어떤 것이 더 나은지 아직 확정할 수는 없다. 다만, 기존의 항암방사선치료와 함께 유도치료와 강화치료를 비교한CAO/ARO/AIO-12 임상연구에 따르면 항암방사선치료 후 강화치료를 하는 방법이 더 높은 완전관해율을 획득할 수 있다 (강화치료: 25% vs 유도치료: 17%). OPRA 임상연구에서도 유도치료에 비해 강화치료에서 장기 보존을 더 할 수 있었다 (3년 TME -free 생존율 –53% vs유도치료: 41%). 이상의 결과들을 고려한다면 강화치료가 완전관해율에서는 더 이득을 볼 수 있을 것이다.

상기의 임상시험 결과들이 발표 이후 최근 미국의 NCCN 가이드라인에서는 국소 진행성 직장암에서 우선되는 치료로 TNT를 제시하고 있다. 그러나 국내에서는 아직 보험문제로 TNT는 허용이 되지 않고 있다. 현재 국내에서 TV-LARK 임상시험을 포함한 TNT에 대한 여러 임상시험들이 진행되고 있으며 이들의 결과를 기다리고 있다. 이들 결과들을 바탕으로 국내에서도 직장암치료로 TNT 가 도입될 것으로 기대된다.